Grand Theft Auto: San Andreas toma lugar en el estado ficticio de San Andreas, que a su vez está basado en California y Nevada, durante el año 1992. Ésta se compone de tres grandes ciudades ficticias: Los Santos es el equivalente en San Andreas a Los Ángeles; San Fierro corresponde a San Francisco; y Las Venturas es Las Vegas.
A diferencia de sus predecesores, donde el mapa estaba limitado a lugares urbanos, GTA: San Andreas incluye zonas desérticas y rurales dentro del estado ficticio, las cuales también se basan en la región del Suroeste estadounidense. De este modo, el juego se compone, además de las tres ciudades principales, de doce pueblos y aldeas localizadas en cinco condados: Red County, Flint County, Whetstone, Tierra Robada y Bone County.
La trama y ambientación se inspira en la Costa Oeste estadounidense de los años 1990, y se basa de forma remota en sucesos como la rivalidad entre las pandillas Bloods y Crips, la epidemia de crack ocurrida durante esa época y los disturbios de Los Ángeles de 1992.
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